p53 libère des rétrovirus endogènes pour lutter contre les tumeurs : étude -Ecologie, science



Ta protéine suppressive de tumeur p53 a gagné le surnom de « gardienne du génome » en raison de son arsenal bien étudié de techniques pour répondre aux dommages génétiques. Lorsqu’il se lie à l’ADN endommagé, il peut activer les protéines de réparation de l’ADN, suspendre le processus de division cellulaire jusqu’à ce que les réparations soient terminées ou déclencher la mort cellulaire programmée si les dommages sont irréversibles. Maintenant, de nouvelles recherches suggèrent que le p53 a un autre tour dans son sac : il peut forcer les cellules cancéreuses à sortir de leur cachette en les rendant virales.

Souvent, les tumeurs persistent dans le corps parce que « les cellules cancéreuses se cachent des cellules immunitaires », explique Galina Selivanova, biologiste des tumeurs au Karolinska Institutet en Suède. Elle est l’auteur principal de la nouvelle étude, publiée le 6 juillet dans Découverte du cancer, qui constate que p53 stimule la production d’ARN viral dans les cellules cancéreuses, incitant le système immunitaire à se surmener pour supprimer les tumeurs. C’est inattendu, car les virus qu’il active – les rétrovirus endogènes – sont connus pour leur capacité à causer le type de dommages à l’ADN que p53 est chargé de réparer.

« Le mécanisme est nouveau », explique Maureen Murphy, biologiste du cancer au Wistar Institute de Philadelphie qui étudie p53 mais n’a pas participé à cette étude. Elle dit également que l’étude est globalement solide et qu’elle se traduira probablement sur le plan clinique.

Exploiter les rétrovirus endogènes contre le cancer

Selinova et ses collègues ont travaillé avec trois in vitro lignées cellulaires cancéreuses humaines : mélanome, ostéosarcome et cellules cancéreuses du sein. Ils ont boosté l’activité de p53 dans ces cellules en inhibant d’autres protéines connues pour gommer le travail de p53 : MDM2 et MDMX. (L’un des inhibiteurs qu’ils ont utilisés est un produit d’Aileron Therapeutics ; trois auteurs de l’article travaillent chez Aileron).

Après que les cellules aient été exposées à ces inhibiteurs, des tests PCR quantitatifs ont révélé que l’expression de l’ARN de plusieurs rétrovirus humains endogènes a augmenté. Ces virus sont des agents autrefois infectieux qui, au cours de l’histoire de l’évolution, se sont installés dans le génome. Ils représentent collectivement environ 8 pour cent du génome humain, et la plupart sont inertes. D’autres, cependant, restent actifs et peuvent causer des dommages. Lorsqu’elles sont actives, ces séquences virales peuvent se multiplier et s’insérer de manière nocive dans de nouveaux endroits du génome. C’est pourquoi plusieurs mécanismes sont en place pour protéger les cellules contre les rétrovirus, note Selivanova, y compris, généralement, l’activation de p53, qui dans la plupart des cas bloque la capacité des rétrovirus à accéder à de nouvelles parties du génome.

Dans les expériences de l’équipe, cependant, p53 a fait exactement le contraire : il a activé les rétrovirus. Les chercheurs ont confirmé cela en utilisant des lignées cellulaires modifiées pour ne pas contenir la protéine, qui n’exprimait pas l’ARN viral observé dans les autres cellules. Le séquençage de l’ARN cellulaire a révélé que p53 activait les rétrovirus en inhibant deux protéines qui annulent normalement leur expression, LSD1 et DNMT1.

Avec ces inhibiteurs à l’écart, les rétrovirus ont commencé à se reproduire sous la forme d’ARN double brin, des molécules qui se révèlent également être un signe révélateur d’une infection virale. Bien qu’aucun agent pathogène externe n’ait été impliqué, lorsqu’elles ont détecté l’ARN double brin, les cellules ont agi comme si elles étaient infectées, activant les voies immunitaires antivirales, y compris la production d’interférons, des protéines qui, entre autres activités, peuvent stimuler les cellules malades à annoncer leur condition en collant des morceaux de leurs protéines sur leur membrane cellulaire externe. Les cellules immunitaires utilisent ces antigènes de surface cellulaire pour identifier et cibler les cellules infectées, de sorte que l’augmentation de la production d’interféron pourrait se traduire par la perte des cellules cancéreuses de leur capacité à échapper à la détection immunitaire.

Voir « Les restes viraux aident à réguler l’immunité humaine »

Ce mimétisme apparent d’infection s’est également produit dans des échantillons de biopsie de deux personnes atteintes de mélanome. Les biopsies ont été injectées avec un double inhibiteur MDM2/MDMX (un autre produit Aileron) qui a stimulé l’activité de p53, et dans les deux, cette activité accrue a conduit à une plus grande expression rétrovirale, une activation de l’interféron et l’infiltration de cellules T CD8+ tueuses de tumeurs.

« C’est un mécanisme intéressant par lequel vous stimulez le système immunitaire lorsque vous activez p53 », explique Wafik El-Deiry, chercheur en oncologie à l’Université Brown. El-Deiry, le premier auteur d’un roman de 1992 Génétique de la nature document qui montre comment p53 se lie aux gènes pour supprimer les tumeurs, travaille également avec Aileron Therapeutics pour étudier les avantages des inhibiteurs de MDM2/MDMX.

Connecter les traitements contre le cancer

En plus de révéler les actions inattendues d’un suppresseur de tumeur bien étudié, Murphy dit que Selivanova et ses collègues ont peut-être découvert le chaînon manquant expliquant pourquoi l’utilisation des radiations peut être un moyen efficace de contrôler le cancer. « Ce que l’on sait depuis toujours, c’est que les radiations améliorent en fait ces rétrovirus endogènes, et personne n’a mis deux et deux ensemble et a dit: » eh bien, les radiations induisent p53, et c’est peut-être tout. «  »

Pour Selivanova, la prochaine grande question est de savoir comment ce mécanisme est altéré par les versions mutées de p53, qui, selon elle, sont présentes dans la moitié des tumeurs humaines.

Selivanova dit qu’elle espère que ces connaissances pourront en fin de compte aider les patients. Dans l’étude, les chercheurs ont pu réduire les mélanomes chez la souris de 75 % en deux semaines en combinant un inhibiteur de MDM2/MDMX avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, une thérapie anticancéreuse établie qui revigore les défenses anticancéreuses naturelles du corps. Chez les souris atteintes d’un cancer du côlon, le combo pharmaceutique a augmenté la production de cellules T CD8+ d’une manière similaire à la voie rétrovirus-interféron in vitro. Bien que ce ne soit pas la première fois que des chercheurs combinent p53 boosté avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, l’équipe a peut-être découvert le mécanisme rétroviral caché derrière lequel la combinaison semble efficace dans les lignées cellulaires et les souris, explique Murphy. D’autres travaux sur le rôle des rétrovirus pourraient indiquer des moyens d’améliorer ces thérapies et d’autres traitements contre le cancer.

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