Des cellules immunitaires mystérieuses modifient la doublure intestinale pour s’adapter à l’alimentation -Ecologie, science


Après cinq jours de régime riche en glucides, un intestin grêle de souris fabrique des protéines qui l’aideront à mieux traiter les glucides, y compris la sucrase isomaltase (une enzyme qui décompose le saccharose, représentée en magenta au périmètre des cellules, à côté du fond noir) et Slc2a2 (un transporteur de glucose, marqué en vert). Le cyan reflète le chevauchement des étiquettes magenta et verte. Les noyaux sont marqués en bleu.

Rachel Zwick

Wavec une seule couche de cellules épithéliales entre ce que nous avons mangé et nos tissus internes, la muqueuse intestinale est constamment confrontée à une énigme unique: comment absorbe-t-elle les nutriments des aliments tout en maintenant une barrière contre les agents pathogènes potentiellement infectieux? De plus, comment maintient-il cet équilibre face à des circonstances environnementales en constante évolution? Une étude utilisant des souris publiée dans La science le mois dernier (19 mars) peut avoir déniché un indice.

Les chercheurs montrent que les cellules immunitaires mal comprises, appelées cellules T gamma-delta, sont responsables de la modification de l’abondance relative de divers types de cellules épithéliales, spécialisant efficacement l’intestin pour maximiser l’absorption des nutriments face à un régime alimentaire changeant.

Pour le premier auteur Zuri Sullivan, cette découverte était vraiment surprenante «car non seulement c’est la première description d’une cellule immunitaire directement impliquée dans la nutrition», dit-elle, «mais c’est une fonction complètement nouvelle pour ces cellules T gamma-delta qui n’avaient pas ça n’a pas été décrit auparavant.

Lorsque Sullivan, qui est maintenant post-doctorant à l’Université Harvard, était étudiant diplômé dans le laboratoire de Ruslan Medzhitov à la Yale School of Medicine, les deux se sont intéressés à la façon dont l’intestin s’adapte à différents aliments. Les animaux avec des régimes alimentaires hautement spécialisés tels que les koalas, les pandas et certains carnivores ont génétiquement et morphologiquement personnalisé leurs intestins pour digérer efficacement les nutriments qu’ils mangent, dit Sullivan. «Mais pour les animaux comme nous, qui mangent beaucoup d’aliments différents qui changent de saison en saison et tout au long de notre vie, nous avons pensé que l’intestin devrait pouvoir s’y adapter pour être plus efficace.

Ce que j’aime dans ces types de papiers, c’est qu’ils montrent que le système immunitaire est bien plus que nous protéger contre les agents pathogènes.

—Lydia Lynch, École de médecine de Harvard

Dans le nouveau document, Sullivan a déplacé les souris de leur alimentation normale vers l’un des deux nouveaux régimes. Ils contenaient chacun le même nombre total de calories, mais l’un était riche en protéines et l’autre était riche en glucides. Ensuite, elle a analysé l’expression des gènes dans l’intestin grêle après cinq jours de chaque régime spécial. Sans surprise, elle a remarqué que par rapport aux souris consommant un régime riche en protéines, les souris mangeant une forte charge en glucides avaient une expression plus élevée des gènes impliqués dans le traitement et l’absorption des glucides.

Mais les changements sont allés au-delà de la régulation des gènes. Lorsque Sullivan et ses collègues ont utilisé le séquençage d’ARN unicellulaire pour obtenir un examen approfondi des populations de cellules épithéliales dans l’intestin, ils ont observé différents sous-ensembles de cellules selon que les souris mangeaient des glucides ou des protéines. «L’intestin est en fait remodelé par l’alimentation», dit Medzhitov. L’intestin peut augmenter sélectivement les populations de types de cellules spécialisées en réponse à divers agents pathogènes intestinaux, dit-il, mais les chercheurs ne savaient pas jusqu’à présent qu’il pouvait également le faire avec des nutriments.

Bien que la composition et la santé du microbiome intestinal soient intimement liées à la nutrition et au métabolisme de l’hôte, Sullivan a documenté les mêmes adaptations intestinales lorsqu’elle a répété les expériences sur des souris sans germes, indiquant qu’elles se produisaient indépendamment du microbiote résident.

Pour déterminer si les cellules épithéliales détectaient et répondaient directement aux différents régimes, Sullivan a cultivé de petits organoïdes intestinaux dans un plat. Ces mini-boyaux sont cultivés à partir de cellules souches intestinales qui se différencient en la plupart des principales populations de cellules épithéliales intestinales et permettent aux chercheurs d’étudier les cellules épithéliales sans interférence d’autres cellules de l’intestin telles que les neurones, les cellules immunitaires ou les microbes. Elle a cultivé les organoïdes à des concentrations élevées de glucose (pour imiter le régime riche en glucides) et a mesuré l’expression des gènes. Bien que les organoïdes puissent exprimer les gènes de transformation des glucides, les niveaux d’activité de ces gènes n’augmentaient pas avec l’augmentation du glucose, ce qui suggère qu’un autre type de cellule non épithéliale orchestrait le remodelage.

Parce que les lymphocytes intestinaux sont importants pour le remodelage intestinal qui se produit lors d’infections, les chercheurs ont cherché à voir s’ils étaient également en jeu dans la réponse à l’alimentation. Lorsque les souris sans lymphocytes mangeaient la nourriture riche en glucides, leur épithélium intestinal ne changeait plus pour s’adapter au changement alimentaire. En répétant l’expérience chez des souris dépourvues de types spécifiques de lymphocytes, Sullivan a identifié une classe de lymphocytes appelés lymphocytes T gamma-delta, qui sont abondants dans l’intestin mais mal compris, comme étant les cellules responsables.

Cellules immunitaires non conventionnelles

Il a été démontré que les cellules T gamma-delta augmentent le mucus des voies respiratoires lors d’une infection grippale. Ils contrôlent également les comportements anxieux chez les souris et aident réguler la température corporelle. Medzhitov dit que la découverte selon laquelle les cellules T gamma-delta sont nécessaires pour l’adaptation intestinale à différents nutriments soutient l’idée qu’au lieu d’être principalement responsables de la défense de l’hôte, elles pourraient être plus importantes pour réguler l’homéostasie tissulaire. «C’est très excitant», dit-il, et cohérent avec les indications croissantes selon lesquelles les cellules T gamma-delta pourraient être impliquées dans des rôles non traditionnels pour les cellules immunitaires.

«Ce que j’aime dans ces types d’articles, c’est qu’ils montrent que le système immunitaire est bien plus qu’une simple protection contre les agents pathogènes», déclare Lydia Lynch, immunologiste à la Harvard Medical School qui n’a pas participé au travail.

«Une grande partie de l’énergie du système immunitaire est consacrée à [allowing] l’hôte de s’adapter à différents défis »au-delà des infections, y compris les lésions tissulaires, l’inflammation et même la malnutrition, explique l’immunologiste de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses Yasmine Belkaid, qui n’a pas participé à l’étude.

Le groupe de Medzhitov s’intéresse à étudier comment l’intestin gère une adaptation nutritionnelle plus compliquée, telle que la régulation du transport des acides aminés essentiels par rapport aux acides aminés non essentiels, ainsi qu’à étudier s’il y a un compromis lorsque l’intestin doit s’adapter à de nouveaux nutriments en même temps. il rencontre une infection.

«La façon dont ce tissu fonctionne est d’utiliser la même machinerie pour ses deux fonctions principales», explique Sullivan, «qui sont toutes deux essentielles à la survie. Si vous n’obtenez pas de nutriments, vous mourrez. Si vous ne vous protégez pas contre les agents pathogènes, vous mourrez également. Mais vous devez faire ces deux choses au bon moment, en fonction de ce qui se passe à l’extérieur. »

Z.A. Sullivan et al., « Les cellules T γδ régulent la réponse intestinale à la détection des nutriments », La science, doi: 10.1126 / science.aba8310, 2021.

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